Imidazol propionato: impulsor y diana terapéutica en la aterosclerosis.

La aterosclerosis es la principal causa subyacente de las enfermedades cardiovasculares, y pese a las estrategias basadas en factores de riesgo tradicionales (lípidos, hipertensión, tabaquismo), muchos individuos con enfermedad vascular temprana no son identificados a tiempo. Mastrangelo et al. (2025) han identificado el metabolito microbiano imidazol propionato (ImP) como nuevo biomarcador y factor causal de aterosclerosis

Niveles sanguíneos de ImP se asocian positivamente con un microbioma disbiótico (enterotipo Bacteroides 2 y reducción de la riqueza génica), inducido por una dieta poco saludable, y niveles elevados de ImP circulante se vinculan con inflamación intestinal. El ImP está aumentado en la prediabetes y en la diabetes tipo 2, y se asocia con marcadores de alteración del estado glucémico, independientemente del estatus diabético. Estudios mecanísticos indican que el ImP perjudica la señalización de la insulina a nivel del sustrato del receptor de insulina (IRS) mediante la activación de la vía P38γ/p62/mTORC1.

El metabolismo microbiano de la histidina para dar lugar al imidazol propionato (ImP) consiste en la desaminación de la histidina a urocanato por la histidina amoníaco-lasa (hutH), seguida de la reducción de urocanato a propionato de imidazol mediante la urocanato reductasa (UrdA), proceso exclusivo de ciertas bacterias intestinales y clave en la generación de este metabolito con efectos sobre el huésped. Muchos de estos pasos ocurren en el citoplasma de bacterias anaerobias del intestino, como ciertas especies de Clostridium y Peptostreptococcus . La expresión de estas enzimas puede regularse en función de la disponibilidad de histidina y del estado redox intracelular (relación NADH/NAD⁺).

Tradicionalmente, la detección temprana de aterosclerosis depende de técnicas de imagen costosas; medir niveles de ImP promete un método diagnóstico menos invasivo y más accesible

Molecula de imidazol propionato.

Metodología

Cohortes humanas: se evaluaron dos poblaciones independientes de personas aparentemente saludables, usando imágenes vasculares avanzadas y análisis de metabolómica en plasma para cuantificar ImP.

Modelos animales: ratones con predisposición a aterosclerosis recibieron ImP exógeno para evaluar su efecto en la formación de placas, sin cambios en el perfil lipídico basal.

Estudios de bloqueo: se emplearon antagonistas del receptor imidazolino tipo 1 (I1R) para confirmar la vía causal ImP–I1R en células mieloides y tejido vascular.

Resultados clave

Niveles elevados de ImP en plasma se correlacionan con la extensión de aterosclerosis tanto en humanos como en ratones.

La administración de ImP indujo la formación de placas arteriales en modelos murinos alimentados con dieta estándar, demostrando un efecto independiente del colesterol circulante.

El bloqueo farmacológico del receptor I1R previno la aterogénesis inducida por ImP y ralentizó la progresión de la enfermedad en ratones sometidos a dieta rica en colesterol.

Mecanismo de accion

El ImP ejerce su efecto pro-aterosclerótico al unirse al receptor imidazolino tipo 1 (I1R, también conocido como nischarina) presente en células mieloides. Esta interacción potencia la inflamación sistémica y local, activando tanto la inmunidad innata como la adaptativa en la pared arterial, lo que facilita la deposición de lípidos y el reclutamiento de células inflamatorias en la íntima vascular.

El uso de AGN192403 (Antagonista I1R) previno el desarrollo de placa inducido tanto por ImP como por dieta HC, con una reducción de macrófagos proinflamatorios, necrosis de núcleo central y complejidad de la placa.

Implicaciones clínicas

Diagnóstico: la determinación de ImP en sangre podría incorporarse como biomarcador para identificar individuos con aterosclerosis activa antes de la aparición de síntomas o alteraciones lipídicas.

Tratamiento: la combinación de fármacos bloqueantes de I1R con terapias hipocolesterolemiantes podría ofrecer un abordaje sinérgico para prevenir o retrasar la progresión de la aterosclerosis.

Personalización: la caracterización del microbioma productor de ImP abriría la puerta a intervenciones dietéticas o probióticas dirigidas a reducir su síntesis intestinal.

Limitaciones y líneas futuras

Identificación de cepas: aún no se han aislado las especies bacterianas concretas responsables de la producción de ImP, paso esencial para diseñar estrategias preventivas basadas en microbiota.

Validación clínica: se requiere ensayos prospectivos a gran escala para confirmar la eficacia del bloqueo de I1R en humanos y determinar la sensibilidad/especificidad del marcador ImP.

Interacciones farmacológicas: es necesario evaluar posibles efectos adversos de largo plazo al inhibir I1R y su impacto en otras vías fisiológicas dependientes de esta receptor.

Artículos con hallazgos relacionados

Wang Z. et al. (2011). “Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease.” Este estudio pionero aplicó metabolómica no dirigida en plasma humano para descubrir pequeñas moléculas predictoras de riesgo cardiovascular. Tras analizar más de 2 000 moléculas, identificaron tres metabolitos de la fosfatidilcolina dietaria (colina, trimetilamina N-óxido [TMAO] y betaina) que se asociaban de forma independiente con infarto, ictus o muerte en un gran cohorte clínico. El metabolito trimetilamina N-óxido (TMAO), derivado de la microbiota intestinal, potencia la aterogénesis al alterar el metabolismo lipídico y la función plaquetaria.

Koeth R. A. et al. (2013). “Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis.” Partiendo de la estructura trimetilada de la l-carnitina (abundante en carne roja), los autores investigaron si su metabolismo microbiano también genera TMAO y acelera la placa arteriosclerótica. Combinaron estudios en humanos y ratones para mostrar que la capacidad de producir TMAO es mayor en omnívoros que en veganos/vegetarianos y depende de la microbiota intestinal. Demuestra que la conversión de l-carnitina a TMAO por bacterias intestinales incremsenta la formación de placas arteriales en modelos murinos.

Gregory J. C. et al. (2015). “Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation.” Este trabajo dio un paso más al demostrar que la propensión a la aterosclerosis puede transferirse entre ratones mediante trasplante de microbiota, cumpliendo postulados de Koch para un “patógeno” microbiano de enfermedades crónicas.

Zeng, Y., et al (2025)."Gut microbiota-derived imidazole propionate: an emerging target for the prevention and treatment of cardiometabolic diseases. Frontiers in Endocrinology", El artículo revisa la biogénesis, los mecanismos de acción y las implicaciones terapéuticas del propionato de imidazol (ImP), un metabolito derivado de la histidina por la microbiota intestinal, en las enfermedades cardiometabólicas. Se describe cómo ImP, producido por bacterias que expresan la enzima urocanato reductasa (UrdA), se acumula en la sangre bajo condiciones de disbiosis inducida por dietas poco saludables y se asocia con resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, inflamación crónica, disfunción de la barrera intestinal, aterosclerosis y progresión de la insuficiencia cardíaca. La revisión profundiza en los estudios que demuestran la capacidad de ImP para activar vías de señalización inflamatorias y metabólicas, como p38γ/p62/mTORC1, interfiriendo con la vía de señalización de la insulina y promoviendo el estrés oxidativo. Además, discute estrategias emergentes para modular la producción o acción de ImP, incluyendo intervenciones dietéticas, probióticos, prebióticos, inhibidores de UrdA y bloqueadores del receptor imidazolino tipo 1 (I1R), y señala lagunas en el conocimiento y direcciones futuras de investigación.

Ilustra la interacción entre la microbiota intestinal, la producción de ImP y las enfermedades cardiometabólicas. Estudios epidemiológicos han identificado una fuerte asociación entre niveles elevados de ImP y un mayor riesgo de aparición de diabetes tipo 2 y obesidad, agravamiento de rasgos renales en la enfermedad renal crónica (ERC), progresión de placas ateroscleróticas y aumento de las tasas de mortalidad en insuficiencia cardíaca (IC). El ImP es un metabolito microbiano derivado de la histidina a través de la urocanato reductasa, una enzima codificada por el gen UrdA. Esta vía se asocia predominantemente con ciertas bacterias intestinales. El ImP puede contribuir al mayor riesgo de enfermedades cardiometabólicas mediante mecanismos como la alteración de la función de barrera intestinal, la activación de la vía de señalización p38γ/p62/mTORC1, la promoción de la inflamación sistémica y el deterioro de la función cardíaca y renal.

Referencias:

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Wang, Z., Klipfell, E., Bennett, B. J., Koeth, R., Levison, B. S., DuGar, B., Feldstein, A. E., Britt, E. B., Fu, X., Chung, Y.-M., Wu, Y., Schauer, P., Smith, J. D., Allayee, H., Tang, W. H. W., DiDonato, J. A., Lusis, A. J., & Hazen, S. L. (2011). Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature, 472(7341), 57–63. https://doi.org/10.1038/nature09922

Koeth, R. A., Wang, Z., Levison, B. S., Buffa, J. A., Org, E., Sheehy, B. T., Britt, E. B., Fu, X., Wu, Y., Li, L., Smith, J. D., DiDonato, J. A., Chen, J., Li, H., Wu, G. D., Lewis, J. D., Warrier, M., Brown, J. M., & Hazen, S. L. (2013). Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Medicine, 19(5), 576–585. https://doi.org/10.1038/nm.3145

Gregory, J. C., Buffa, J. A., Org, E., Wang, Z., Levison, B. S., Zhu, W., Wagner, M. A., Bennett, B. J., Li, L., DiDonato, J. A., Lusis, A. J., & Hazen, S. L. (2015). Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation. Journal of Biological Chemistry, 290(9), 5647–5660. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.628927

Zeng, Y., Wu, Q., Guo, M., Teng, F., Jiang, C., Chen, J., Tan, X., Zeng, C., Long, Y., Law, B. Y.-K., & Xu, Y. (2025). Gut microbiota-derived imidazole propionate: an emerging target for the prevention and treatment of cardiometabolic diseases. Frontiers in Endocrinology, 16, 1409119. https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1409119