Acetaminofén durante el embarazo. Autismo y TDAH.

Consumo de acetaminofén durante el embarazo

La selección de analgésicos durante el embarazo presenta un desafío único, ya que es necesario considerar no solo la eficacia del medicamento para aliviar el dolor, sino también su seguridad para el feto en desarrollo. El acetaminofén es uno de los fármacos más utilizados en todo el mundo. Es un analgésico y antipirético de acción central que, a diferencia de los antiinflamatorios clásicos, no presenta un efecto significativo a nivel periférico. Su acción antipirética se debe a la reducción de la síntesis de prostaglandinas en el núcleo hipotalámico, lo que induce vasodilatación periférica y facilita la disipación del calor. Tras su administración oral, el acetaminofén se absorbe de forma rápida y completa.

Caja de acetaminofén de 500 mg.

Sin embargo, el consumo excesivo de este fármaco durante la gestación puede repercutir negativamente en el desarrollo neurológico del individuo, además de producir diversas alteraciones en la salud materno-fetal. Estudios recientes han sugerido una posible asociación entre la exposición prenatal al acetaminofén y un mayor riesgo de desarrollar trastorno del espectro autista (TEA) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en la descendencia.

Transtorno del espectro autista y Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

El Trastorno del Espectro Autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por dificultades persistentes en la comunicación e interacción social, así como por patrones restringidos y repetitivos de comportamiento, intereses o actividades. Estos síntomas se presentan desde las primeras etapas del desarrollo, afectan el funcionamiento cotidiano y pueden variar significativamente en cuanto a su presentación y gravedad entre los individuos diagnosticados.

Asimismo, el TDAH (Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por un patrón persistente de inatención, hiperactividad y/o impulsividad que interfiere con el funcionamiento o el desarrollo del individuo.

TDAH / ADHD.

Acetaminofen durante el embarazo y desarollo de TEA y TDAH

En una investigación realizada por Alemany, et al, (2021) se presenta una evaluación rigurosa del posible vínculo entre el uso temprano de acetaminofén y los síntomas relacionados con TEA y TDAH. En este metaanálisis se utilizaron datos de seis cohortes europeas con un total de 73,881 pares madre-hijo. Se monitoreó el uso de acetaminofén prenatal y postnatal durante periodos de hasta 18 meses mediante cuestionarios o entrevistas. Los síntomas en los niños fueron evaluados con instrumentos validados entre las edades de 4 a 12 años.

Los análisis se realizaron siguiendo el mismo protocolo. Se emplearon modelos de regresión logística para analizar la asociación entre la exposición al acetaminofén (prenatal y postnatal) y los síntomas de TEA y TDAH. Luego, los resultados de cada cohorte se combinaron mediante un metaanálisis de efectos aleatorios, técnica que permite estimar un efecto conjunto considerando la variabilidad entre estudios, evaluada mediante la prueba Q de Cochran y la estadística I².

Los resultados mostraron que la exposición prenatal al acetaminofén se asoció con un aumento del 19% en la probabilidad de síntomas dentro del rango clínico o limítrofe de TEA y del 21% en síntomas de TDAH. Los resultados fueron similares en ambos sexos, aunque levemente más pronunciados en varones. No se encontró asociación significativa con la exposición postnatal.

Estudios previos también han generado inquietudes respecto al uso de acetaminofén durante el embarazo, sugiriendo un posible incremento en el riesgo de que los hijos desarrollen TDAH y TEA. En un estudio realizado en el Centro Médico de Boston por Ji et al., (2020), se utilizó un diseño de cohorte prospectivo con 996 díadas madre-hijo, seguidas desde el nacimiento durante varios años. El objetivo fue examinar la asociación entre los niveles de tres metabolitos del acetaminofén medidos en el plasma del cordón umbilical y el desarrollo de TDAH, TEA y otras discapacidades del desarrollo en la infancia.

• Acetaminofén sin cambiar: Es la forma activa del medicamento no metabolizada. Su presencia en el cordón umbilical indica una exposición directa y reciente del feto al fármaco. Se considera un marcador primario de exposición fetal.
• Acetaminofén glucurónido: Es el resultado de la conjugación del acetaminofén con ácido glucurónico, una de las principales vías de desintoxicación hepática. Esta forma es inactiva y soluble en agua, lo que facilita su eliminación renal. Su presencia indica actividad metabólica fetal o materna funcional.
• 3-(N-acetil-L-cistein-S-il) acetaminofén (también conocido como conjugado de mercapturato): Este metabolito se forma cuando el acetaminofén es metabolizado a través de la vía del glutatión, especialmente en condiciones de estrés oxidativo o cuando las vías principales de metabolización están saturadas. Su presencia puede indicar una mayor carga metabólica y potencial toxicidad asociada al uso del acetaminofén.

La exposición fetal se evaluó mediante la concentración de los metabolitos, clasificados en tres grupos (terciles). En comparación con el grupo de menor exposición, los sujetos del segundo y tercer tercil mostraron una mayor incidencia de diagnóstico de TDAH y TEA.

Otro estudio llevado a cabo en España por Avella, et al., (2016), con una cohorte de nacimiento que incluyó 2,644 parejas madre-hijo, evaluó el desarrollo neurológico a los 1 y 5 años. El objetivo fue determinar la exposición prenatal al acetaminofén, evaluada mediante entrevistas estructuradas que permitieron clasificar la frecuencia de uso. Más del 40% de las madres reportaron haber utilizado acetaminofén durante el embarazo. Se encontró que los niños expuestos presentaron un mayor riesgo de desarrollar síntomas de hiperactividad e impulsividad, y los varones mostraron puntuaciones más altas en pruebas relacionadas con síntomas del espectro autista. Estos efectos fueron más pronunciados con un uso persistente del fármaco.

Los hallazgos sugieren una posible asociación dosis-respuesta. No obstante, la complejidad de controlar todos los factores de confusión impide establecer una relación causal definitiva. A pesar de considerarse uno de los analgésicos más seguros durante el embarazo, la evidencia existente genera preocupación respecto a su uso y los potenciales efectos adversos sobre el desarrollo neurológico fetal.

Por otro lado, un estudio realizado en Suecia por Ahlqvist, et al. (2024),con datos poblacionales analizó retrospectivamente a 2,480,797 niños nacidos entre 1995 y 2019, de los cuales 185,909 estuvieron expuestos al acetaminofén durante el embarazo. En los modelos sin control por hermanos, la diferencia absoluta de riesgo para autismo fue del 0.09%, con incidencias de 2.8% para autismo, 5.9% para TDAH y 1.0% para discapacidad intelectual. Sin embargo, los análisis con control por hermanos no encontraron evidencia de asociación entre el uso prenatal de acetaminofén y estos trastornos, lo que sugiere que la relación observada en otros estudios podría atribuirse a factores familiares compartidos.

Aunque el control por hermanos es una estrategia útil para mitigar el efecto de factores familiares comunes, presenta limitaciones importantes como la reducción del tamaño muestral, el manejo de variables no compartidas, errores en la medición y la posible falta de representatividad. Estas consideraciones deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados.

Referencias:

Cambronero, L., Barboza, A., & Chapagain, K. (2024). Avances recientes en el manejo del dolor en pacientes embarazadas. Revista Médica Sinergia, 9(8). https://doi.org/10.31434/rms.v9i8.1169

Ayoub, S. (2021). Paracetamol (acetaminofén): un fármaco conocido con un mecanismo de acción inexplicable. Temperatura, 8(4). https://doi.org/10.1080/23328940.2021.1886392

Ministerio de Sanidad de España. (2023). Ficha técnica de Paracetamol Cinfa 1 g comprimidos EFG. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). https://cima.aemps.es

Palhares, L., Hauck, N., & De Oliveira, L. (2024). Exposición fetal prolongada al acetaminofén y la incidencia de niños con TDAH y TEA: una revisión integrativa de la literatura. Revista Contemporánea, 4(6), e4582. https://doi.org/10.56083/RCV4N6-013

American Psychiatric Association. (2022). Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5-TR) (5.ª ed., texto revisado). Editorial Médica Panamericana.

Alemany, S., Avella, C., Liew, Z., García, R., Inoue, K., Cadman, T., et al. (2021). Exposición prenatal y posnatal al acetaminofén en relación con el espectro autista y los síntomas de trastorno por déficit de atención e hiperactividad en la infancia: meta-análisis en seis cohortes poblacionales europeas. European Journal of Epidemiology, 36(10), 993–1004. https://doi.org/10.1007/s10654-021-00754-4

Ji, Y., Azuine, R. E., Zhang, Y., Hou, W., Hong, X., Wang, G., et al. (2020). Association of cord plasma biomarkers of in utero acetaminophen exposure with risk of ADHD and ASD in childhood. JAMA Psychiatry, 77(2), 180–189. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2019.3259

Avella-Garcia, C. B., Julvez, J., Fortuny, J., Rebordosa, C., García-Esteban, R., Galán, I. R., et al. (2016). Acetaminophen use in pregnancy and neurodevelopment: Attention function and autism spectrum symptoms. International Journal of Epidemiology, 45(6), 1987–1996. https://doi.org/10.1093/ije/dyw115

Ahlqvist, V. H., Sjöqvist, H., Dalman, C., Karlsson, H., Stephansson, O., Johansson, S., et al. (2024). Acetaminophen use during pregnancy and children's risk of autism, ADHD, and intellectual disability. JAMA, 331(14), 1205–1214. https://doi.org/10.1001/jama.2024.3172

Frisell, T., Öberg, S., Kuja-Halkola, R., & Sjölander, A. (2012). Sibling comparison designs: Bias from non‐shared confounders and measurement error. Epidemiology, 23(5), 713–720. https://doi.org/10.1097/EDE.0b013e31825aee0a

D’Onofrio, B. M., Class, Q., Rickert, M. E., et al. (2013). Familial confounding in epidemiologic studies: Sibling comparisons. Epidemiology, 24(2), 235–247. https://doi.org/10.1097/EDE.0b013e31827d2fcb